Nature 系列为题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病领域决定性实质性年度简述为我们呈现了在无论如何的 2018 年之中所赢得的决定性实质性，在这些评论之中，该领域的主要专家刻画了他们筛选的本年度 3-5 项决定性实质性，概述了它们的临床制约，以及对举例来说和未来研究的制约。

该年度简述在线公开发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约遗传质质 IF：15.661）上，小编将背著您描绘出风湿病领域最前沿实质性的精彩内容。

1-膝关节炎的持续性和化学疗法

2018 年，膝关节炎发病的化学疗法赢得了重大实质性，注意到了一种原先由助产士核心人物的增高免疫反应尿素的行政步骤，并有证据表明别嘌呤羟基也许比非布司他具有更好的心肾脏持续性。

决定性实质性：

以助产士为核心人物的护理可以改善膝关节炎病征的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在膝关节炎和心肾脏传染病病征之中应将认真用于 2

IL-1β衍海洋生质康纳单炎可以持续性膝关节炎发病而不转变免疫反应尿素水平 3

膝关节炎的行政建言

编号

推荐意见

1

卫生人员需共享卫生特别信息，做好病征教育临时工

卫生人员用于风湿病学会免疫反应尿素建言同步进行合格化学疗法，进而共享直接的膝关节炎行政

解决病征对传染病的看法，并向他们共享有关膝关节炎的性质、原因、关联、导致后果和化学疗法可行性的信息

2

评估膝关节炎的导致程度和心肌梗死

膝关节炎的导致程度可以通过膝关节炎石的共存或某类上的侵蚀来评估

对心肌梗死、冬瓜尿病、慢性肾脏传染病、心肾脏传染病、心肌梗死等共病应将同步进行肾结石和适当化学疗法

3

设定免疫反应尿素电导率的目标

一般病征 6u2009mg/dl

膝关节炎石膝关节炎、侵蚀性膝关节炎病征 5 mg/dl

4

开始降尿素化学疗法

根据共存的心肌梗死选择增高尿素化学疗法和起始化学疗法的血糖

用于别嘌呤羟基作为中卫化学疗法

非布司他化学疗法同时共存心肾脏传染病的病征必需认真

确保病征对也许在开始增高尿素化学疗法此后长时间时有发生的膝关节炎发病有持续性措施，有持续性膝关节炎发病的行动计划

5

监测免疫反应尿素和滴定尿素化学疗法以达到目标

每月监测免疫反应尿素，直到达到目标

长时间的随访病征也许直接地坚持化学疗法

确保降尿素化学疗法应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体冬瓜类是 RA 潜在的核酸化学疗法唯一可

长期以来线粒体冬瓜类一直是海洋生质学的最前沿，但在无论如何的十年之中，我们随之注意到线粒体海洋生质能量学在适度免疫系统线粒体功能方面的优越性。2018 年的选择性研究已经强调线粒体冬瓜类是类风湿膝关节炎的潜在化学疗法靶点。

如何通过新陈冬瓜类来基因表示炎症的呢？比如说我们来看类风湿膝关节炎 (RA) 之中线粒体冬瓜类适度基质和免疫系统线粒体的炎症现实生活，如下所示所示。己冬瓜蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 膝关节成纤维线粒体样滑膜线粒体的洪水泛滥性。通过苹果酸复合质 GPR91 转化成的苹果酸正向肺脏线粒体的肾脏转换成，通过低氧正向遗传质质 1α(HIF1α) 适度肾脏肺脏细胞遗传质质 (VEGF) 转换成。单核巨噬线粒体之中灭活冬瓜原嘌呤蛋白激酶 3β(GSK3β) 造成冬瓜酵解和氧化甲状腺激素增高，活性氧转换成增高，线粒体稳态增高，线粒体特别膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性实质性：

成纤维线粒体样滑膜线粒体；也冬瓜酵解，表示大量己冬瓜蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其洪水泛滥表标准型；堵塞 HK2 是一种原先化学疗法思路 1

通过苹果酸复合质 GPR91 摄取的苹果酸正向肺脏线粒体的肾脏转换成表标准型，通过低氧正向遗传质质 1α细胞内肾脏肺脏细胞遗传质质分泌，造成迁移、洪水泛滥和肾脏萌发增高 2

在类风湿性膝关节炎和血栓传染病之中，冬瓜原嘌呤蛋白激酶 3β唯一可细胞内依赖于细胞核到线粒体转运钙，巨噬线粒体的冬瓜类活动增高 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊选择性之中病原体四组的起到

近期化脓性（SLE）是多器官化脓性系统传染病的展现出，它是由宿主牵制唯一可的以致于诱导和对最前提的精神上四组成部分的免疫系统标记造成。在 2018 年，消化系统免疫系统和候选免疫系统的失调拓展成为 SLE 确诊选择性之中核心内容的决定性实质性。

决定性实质性：

在狼疮易感小鼠和近期化脓性 (SLE) 病征亚群之中，免疫系统从小肠转移到肝脏，也许传动装置炎病毒特别酶质的表示和化脓性反应的产生 1

对核冬瓜体 Ro60 的完整菌株共栖词源质同步进行免疫系统启动，可使易感形态产生环境因素化脓性系统和传染病特别的化脓性系统 2

与高温syndrome病征类似，SLE 病征消化系统乳冬瓜自然环境依赖于；相对来说之下，这两四组病征的口腔乳冬瓜四组成有很大差异 3

比如说是也许造成 SLE 确诊的致病海洋生质选择性上所示：在身心健康年轻人之中，消化系统第二道完好，由多种质种四组成的消化系统乳冬瓜始终保持动态平衡状态。时有发生相对来说的近期化脓性 (SLE) 也许与消化系统乳冬瓜自然环境依赖于和消化系统第二道受到破坏有关，从而造成许多不同的乳冬瓜特别的免疫系统失调。菌株转移到引流淋巴结和肝脏可造成咪唑烃复合质 (AhR) 系统的激活、I 标准型炎病毒 (IFN) 特别酶质的表示增高以及化脓性反应的产生。更早消化系统定植形成 B 线粒体库，并且直接地病原体群质种的平衡和对涉及化脓性系统确诊中间体的人类自身炎原的菌株直向词源质的敏感性。暴露于菌株直系词源质可以招致化脓性反应（例如核冬瓜核酶 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 衍海洋生质来最优化化学疗法

Wnt 频率神经唯一可是目前常用穿孔质疏松症的催化冬瓜类化学疗法的目标。2018 年的研究揭示了更多关于内源性掌控 Wnt 特别频率神经的信息，包涵天然 Wnt 抑制选择性和原先催化冬瓜类频率通道，可以用来摆脱举例来说化学疗法背著来的挑战。

决定性实质性：

内源性 Wnt 衍海洋生质在穿孔之中的大幅提高，这也许是炎硬质酶化学疗法的催化冬瓜类起到的跨平台期原因，也也许是炎 Dickkopf 特别酶 1 化学疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 频率通道也许是一种原先低密度脂酶复合质特别酶 5 (LRP5) 独立的催化冬瓜类唯一可 3

基本上忽视褶硫羟基-1-磷酸酯是偶联遗传质质，现在也许是炎转化成化学疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 频率神经的化学疗法背著来的挑战有很多：针对低密度脂酶复合质特别酶 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的炎硬质剂化学疗法的初始血糖虽然是催化冬瓜类的，较长时间招致天然 Wnt 衍海洋生质的大幅提高，并在早先不尽相同血糖的化学疗法之中被反转。随着时间的演进，这种大幅提高抑制了化学疗法的催化冬瓜类起到，造成「化学疗法跨平台」。2018 年确定了包涵 Wnt 频率转导和褶硫羟基-1-磷酸酯频率唯一可在内的催化（或半催化）频率唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 衍海洋生质大幅提高的允许尚不清楚。攻下 Wnt 衍海洋生质大幅提高的其他步骤是堵塞多种衍海洋生质或引入无化学疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 衍海洋生质时期的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）衍海洋生质（jakinibs）通过大量线粒体遗传质质核酸下游频率神经，可直接化学疗法化脓性近期传染病和风湿性传染病。现在已经研制出原先 JAK 衍海洋生质，可以特异性抑制形态 JAK 线粒体唯一可，拥有更窄线粒体遗传质质谱，但这些衍海洋生质与除此以外药质相对来说如何？

决定性实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性衍海洋生质，在银屑病膝关节炎的化学疗法之中显著，且没有意想不到的持续性弊端 1

对乙酰氨基酚类炎炎药无效的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的直接性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇