Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度简介

风湿病应用领域最重要十分困难本年谈到为我们呈现了在依然的 2018 年之前所得到的最重要十分困难，在这些撰文之前，该应用领域的主要专业人士说明了了他们挑选出的本本年 3-5 项最重要十分困难，简介了它们的诊疗因素，以及对当前和未来科学研究的因素。

该本年谈到在线发表于风湿应用领域公认期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素特异性 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病应用领域前沿十分困难的精彩内容。

1-哮喘的防治和放射治疗

2018 年，哮喘发作的放射治疗得到了重大十分困难，借助于现了一种更进一步由医护文书工作人员相互竞争的不战低小鼠钠的管理制度工具，并有确凿证据表明别嘌呤醚有可能比非布司他不具更好的心肺部安全性。

最重要十分困难：

以医护文书工作人员为相互竞争的护理可以更佳哮喘癫痫的治果，而且不具变成本商业价值 1

非布司他在哮喘和心肺部哮喘癫痫之前应严厉适用 2

IL-1β针对性剂康纳单促可以防治哮喘发作而不扭曲小鼠钠水平 3

哮喘的管理制度建议

序号

推荐意见

1

医护文书工作人员需给予医护关的接收者，做好癫痫教育文书工作

医护文书工作人员适用风湿病学会小鼠钠建议进行合格放射治疗，进而给予有效性的哮喘管理制度

解决癫痫对哮喘的见解，并向他们给予有关哮喘的连续性、诱因、区别、后果和放射治疗计划的接收者

2

风险评估哮喘的情况严重相对和癌症

哮喘的情况严重相对可以通过哮喘故称的共存或影像学上的侵蚀来风险评估

对癫痫、冬瓜尿病、慢性肺脏哮喘、心肺部哮喘、老年人等共病应进行筛查和合适放射治疗

3

预设小鼠钠浓度的远距离

一般癫痫 6u2009mg/dl

哮喘故称哮喘、侵蚀性哮喘癫痫 5 mg/dl

4

开始不战钠放射治疗

根据共存的癌症必需不战低钠放射治疗和起始放射治疗的药物

适用别嘌呤醚作为三线放射治疗

非布司他放射治疗同时共存心肺部哮喘的癫痫需要严厉

保证癫痫对有可能在开始不战低钠放射治疗期间剧烈遭遇的哮喘发作有防治措施，有防治哮喘发作的行动计划

5

监测小鼠钠和起始钠放射治疗以在短期内

每月监测小鼠钠，直到在短期内

剧烈的随访癫痫有可能有利于坚持放射治疗

保证不战钠放射治疗必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-上皮细胞新陈代谢是 RA 潜在的特异性放射治疗唯一可

长期以来上皮细胞新陈代谢一直是遗传学的前沿，但在依然的十年之前，我们逐渐认识到上皮细胞生物学光子学在抑制吞噬上皮细胞功能特别的特殊性。2018 年的程序科学研究仍然特别强调上皮细胞新陈代谢是类风湿皮肤病的潜在放射治疗内源性。

如何通过新陈新陈代谢来抑制发炎的呢？下面我们来看类风湿皮肤病 (RA) 之前上皮细胞新陈代谢抑制游离和吞噬上皮细胞的发炎过程，如下图附注。己冬瓜转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 膝关节变成骨髓都为滑膜上皮细胞的侵扰性。通过柠檬酸肽 GPR91 转化的柠檬酸诱导内皮细胞上皮细胞的肺部生变成，通过低氧诱导特异性 1α(HIF1α) 抑制肺部内皮细胞生长特异性 (VEGF) 生变成。单核巨噬上皮细胞之前灭活冬瓜原合变成酶转移酶 3β(GSK3β) 致使冬瓜酵解和氧化转移酶减低，活性氧生变成减低，上皮细胞质膜电位减低，上皮细胞质关的膜的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要十分困难：

变成骨髓都为滑膜上皮细胞超强冬瓜酵解，表达出来大量己冬瓜转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵扰表现型；阻断 HK2 是一种更进一步放射治疗策略 1

通过柠檬酸肽 GPR91 碳水化合物的柠檬酸诱导内皮细胞上皮细胞的肺部生变成表现型，通过低氧诱导特异性 1α特异性肺部内皮细胞生长特异性腺体，致使迁入、侵扰和肺部体会减低 2

在类风湿性皮肤病和血栓哮喘之前，冬瓜原合变成酶转移酶 3β唯一可特异性依赖于内质网到上皮细胞质转运钙，巨噬上皮细胞的新陈代谢大型活动减低 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病程序之前生物学体三组的作用

系统地溶血性（SLE）是多循环系统免疫性系统哮喘的凸显，它是由宿主防御唯一可的可能会酪尿素酸和对最大体上的新生命三组变成部分的免疫系统定位引起。在 2018 年，大肠免疫系统和候选寄生虫的失调扩张变成为 SLE 患病程序之前最前沿的最重要十分困难。

最重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和系统地溶血性 (SLE) 癫痫亚群之前，寄生虫从膀胱转移到骨髓，有可能传动装置诱导关的肽质的表达出来和自身小鼠的显现出 1

对腺嘌呤体 Ro60 的重构酵母菌共栖就是指物进行免疫系统启动，可使易感母体显现出病理免疫性系统和哮喘关的的免疫性系统 2

与低温症候群癫痫相似，SLE 癫痫大肠寄生虫多都为性考虑到；相比之下，这两三组癫痫的口部寄生虫三组变成有很大相异 3

下面是有可能引起 SLE 患病的寄生虫生物学程序示意图：在健康人群之前，大肠外围完好，由多种特有种三组变成的大肠寄生虫处于动态平衡精神状态。遭遇明显的系统地溶血性 (SLE) 有可能与大肠寄生虫多都为性考虑到和大肠外围受到影响有关，从而致使许多不同的寄生虫关的的免疫系统失调。酵母菌转移到引流呼吸道和骨髓可致使芳基酯类肽 (AhR) 系统的应答、I 型诱导 (IFN) 关的肽质的表达出来减低以及自身小鼠的显现出。晚期大肠定植形变成 B 上皮细胞库，并且有利于生物学体群特有种的平衡和对涉及免疫性系统患病成因的人类自身促原的酵母菌直向就是指物的敏感性。漏借助于于酵母菌直系就是指物可以导致自身小鼠（例如腺嘌呤核肽 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 针对性剂来优化放射治疗

Wnt 回波诱导唯一可是目前适用骨质疏松症的合变成新陈代谢化学疗法的远距离。2018 年的科学研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 关的回波诱导的接收者，最主要天然 Wnt 针对性程序和更进一步合变成新陈代谢回波移动式，可以用来解决问题当前放射治疗带来的面对。

最重要十分困难：

内源性 Wnt 针对性剂在骨之前的上调，这有可能是促包覆肽化学疗法的合变成新陈代谢作用的平台期诱因，也有可能是促 Dickkopf 关的肽 1 化学疗法的依赖于功效的诱因 1-2

Wnt1 回波移动式有可能是一种更进一步低密度脂肽肽关的肽 5 (LRP5) 独立的合变成新陈代谢唯一可 3

之前相信苞尿素醚-1-磷酸酯是酪氨酸特异性，今天有可能是促转化放射治疗的内源性 4

针对经典 Wnt 回波诱导的化学疗法带来的面对有很多：针对低密度脂肽肽关的肽 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的促包覆剂放射治疗的初始药物虽然是合变成新陈代谢的，短时间导致天然 Wnt 针对性剂的上调，并在后续相同药物的放射治疗之前被放大。随着时间的推移，这种上调针对性了放射治疗的合变成新陈代谢作用，致使「放射治疗平台」。2018 年已确定了相关联 Wnt 回波转导和苞尿素醚-1-磷酸酯回波唯一可在内的合变成（或半合变成）回波唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 针对性剂上调的限制尚能不清楚。攻破 Wnt 针对性剂上调的其他工具是阻断多种针对性剂或扩展无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 针对性剂时代的准备好

Janus 转移酶（JAK）针对性剂（jakinibs）通过大量上皮细胞特异性特异性河口回波诱导，可有效性放射治疗免疫性系统性哮喘和风湿性哮喘。今天仍然合作开发借助于更进一步 JAK 针对性剂，可以针对性针对性母体 JAK 上皮细胞唯一可，拥有更窄上皮细胞特异性谱，但这些针对性剂与现有药物相比如何？

最重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性针对性剂，在银屑病皮肤病的放射治疗之前显著，且很难意想不到的安全性原因 1

高血压类促炎药无效的强直性脊柱炎癫痫采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊疗试验断言针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效性性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇