基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠即刻肠胃以次（Incretin）是一类在食物养分固体性刺激下，由肾脏内黏液细胞会制备黏液的雌激以次，可通过即刻进β细胞会的生长雌激以次黏液、抑止α细胞会不适当的肠胃升糖以次黏液、延缓胃排空及抑止嗜睡等多个唯一可参与机体体温二阶恒定。

在依然的十年中的，基于肠即刻肠胃以次的疗程药剂物，以外肠胃高体温以次样小分子 1（GLP-1）雌激以次-HT和二小分子基小分子酶（DPP-4）肽，不太好了对 2 型号癌症的整体管理。从以前的疗程必需以外长效 GLP-1 雌激以次-HT、GLP-1 萘和框架生长雌激以次以固定%-第一组的转化制剂以及皮肤上去除的可长时间输注 GLP-1 雌激以次-HT的微型号渗透泵。

从愿景，吗啡或吸入 GLP-1 萘有确实踏入想像。此外，吗啡即刻 GLP-1 黏液剂如通过 G 肽烯丙基雌激以次、核法尼醇 X 雌激以次（FXR）以及 G 肽烯丙基胆汁酸应答雌激以次（TGR5）从以前仍在深入研究下一阶段。

GLP-1 与其它呼吸道雌激以次如 YY 小分子、肠胃高体温以次、胃泌以次、依赖性即刻生长雌激以次（GIP）、肠即刻肠胃酶小分子、肠胃泌以次，血管活性肠小分子（VIP）以及外周腺苷酸环化酶应答小分子（PACAP）的转化确实提高 GLP-1 增高体温和运动量的震荡。基于肠即刻肠胃以次疗程在其它各个领域的技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 型号癌症、糖代谢反常、肥胖症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肺炎（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经子系统退行性原发性等多方面。

因此，在从愿景几年基于肠即刻肠胃以次的疗程确实并不局限于 2 型号癌症。这篇文章是 Diabetologia 刊物「从愿景 50 年」社会活动华盛顿邮报第一部中的面的一篇，以庆贺 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻肠胃以次疗程的「以前世和今生」

基于肠即刻肠胃以次疗程的其发展是降糖新的药剂物框架深入研究非常出乎意料且具备民族特色的例子。在生物体深入研究中的面辨认出，吗啡和静脉麻醉后生长雌激以次黏液的提高量多种不同，随后辨认出这一现象的因以次是肠即刻肠胃以次 GIP 和 GLP-1 的主导作用。深入科学界制备和高纯度了这些小分子雌激以次并通过静脉麻醉至 2 型号癌症患儿，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 肽被证实为提高可抑止 GLP-1 的必要唯一可。

今天，有多种不同物理性质的 DPP-4 肽可以用到，尽管其结构上和药剂代动力学太大相似之处，但这些氧化物的药剂效学物理性质和结核病学大体上相似。各种 GLP-1 萘已采用多种不同的延长来顺利进行（如交换、脂肪酸侧链、共价烯丙基大分子以及高纯度基于微球的缓效制剂）。

一般来说，GLP-1 萘可以分作短效（主要压制餐后体温）和长效（24 小时兼具活性、主要压制空腹体温及下降餐后体温波动）两种制剂。多种不同 GLP-1 萘和 DPP-4 肽的物理性质使得基于肠即刻生长雌激以次的疗程愈来愈为个性化。

基于肠即刻肠胃以次疗程的脆弱性：从以前只能看不到的

GLP-1 雌激以次-HT各个领域近来的其发展主要集中的面在长效制剂（即每周或愈来愈但会麻醉一次）和愈来愈加简便的给药剂子系统及麻醉未收设备。从以前，各种一周一次 GLP-1 雌激以次-HT早就被引进或所处结核病学试验下一阶段。鉴于其疗程窗较宽，并不一定为降糖精准度和胃肾脏副主导作用两者之间的整年性，相比现有的氧化物，从愿景的长效 GLP-1 雌激以次-HT大幅度提高治果而副主导作用下降似乎不太确实。

其它以外皮肤上去除的微型号渗透泵，只能整年 6 个月或愈来愈但会释放康拉德那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 萘和框架生长雌激以次以固定%-转化的第一组剂。这种转化制剂与个别氧化物相比绝对优势在于整体上能愈来愈好地压制糖化血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 雌激以次-HT单药剂疗程烦躁副主导作用出有现不下愈来愈极低。

与整合长效氧化物/制剂的其发展趋势相较应，促使阐述其疗程潜力甚至短效 GLP-1 萘对于压制餐后体温也将踏入热点。从愿景氧化物的砹较短效制剂愈来愈短仅 1 ~2 h，这些氧化物确实作为长效 GLP-1 雌激以次-HT或萘对框架生长雌激以次疗程的不足之处。短效 GLP-1 萘的一个缺点是烦躁和腹痛的出有现不下愈来愈高。从以前，一周一次的吗啡 DPP-4 肽也正在深入研究中的面。

基于肠即刻肠胃以次疗程的脆弱性：从以前还从未看不到的

给药剂的新的唯一可

静脉麻醉 GLP-1 只能无论如何使体温恢复正常，且 GLP-1 萘具备较佳的降体温震荡，但皮射仍不能使许多患儿体温恢复正常。经过DPP-4 肽疗程，HbA1c

其它给药剂方式以外：吸入制剂，但肠胃中的面 GLP-1 的局部增殖震荡确实放宽这种方式；嘴唇或十二指肠给药剂，依然早就太大阐述，但不太确实在结核病学实践中的面技术的发展；GLP-1 直接转至生物体泌尿子系统（如膀胱或静脉麻醉）的给药剂唯一可在从愿景确实需促使阐述。

提高可抑止 GLP-1 黏液是从愿景或许阐述的策略。从以前针对肾脏 L 细胞会 G 肽烯丙基雌激以次（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略意味著只能压制体温，但压制体温必要的氧化物有效性欠。其它必需以外养分预承受，主要是核酸成分。事实上，戒烟开刀可抑止 GLP-1 剂量提高了近 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激可抑止 GLP-1 黏液的理论依据，但是从以前还从未辨认出很好的性刺激 L 细胞会黏液 GLP-1 的方式。

可以想象，在从愿景 50 年，基因疗程确实超越一个国际上的结核病学技术的发展水平。通过基因疗程新的科技，肠胃高体温以次原通过基因疗程新的科技（如利用腺病毒）移出到其它物理性质的细胞会确实会引发可抑止 GLP-1 黏液有所提高。

GIP 雌激以次-HT和激动剂

由于其只能提高餐后性刺激生长雌激以次黏液的生理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 型号癌症患儿中的面即刻生长雌激以次黏液主导作用并不引人注意，甚至有报导 GIP 只能提高肠胃高体温以次水平。在高体温动物三维号中的面，化学修饰的 GIP 萘具备一定的降体温震荡，但并没有人在 2 型号癌症患儿中的面顺利进行次测试。

同时，在啮齿类动物三维号中的面，GIP 激动剂只能不太好肠胃岛真挚阻挠肥胖症其发展，但举例来说地，这类化物也尚从未在癌症或肥胖症患儿中的面顺利进行次测试。鉴于 GIP 在即刻进生长雌激以次黏液和脂肪沉积多方面存在外反之亦然的震荡，我们不能肯定 GIP 雌激以次-HT或激动剂能发挥疗程主导作用。

双/肽质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类雌激以次也有降糖主导作用。在动物三维号中的面，应答肠胃高体温以次雌激以次只能不太好肥胖症和生长雌激以次抵抗。虽然 GIP 和肠胃高体温以次在 2 型号癌症和肥胖症患儿中的面的结核病学疗程中的面似乎并没有人平庸出有足够的证据，但在不久的将来这些雌激以次与 GLP-1 诱导确实踏入一种新的的疗程策略。通过产生转化小分子，各种雌激以次可以肽质应答或阻碍。如胃泌酸恒定以次不仅能应答 GLP-1 也能应答肠胃高体温以次雌激以次。转化小分子的制备使药剂物对多种不同雌激以次的亲和力最优化。

三重-HT可主导作可用 GLP-1、GIP 和肠胃高体温以次雌激以次。意味著来说，为首小分子的主导作用应该不错，然而，由于生物体雌激以次主导作用的简单化以及每种小分子副主导作用的复合，变动转化小分子结构上使运动量和体温压制超越最佳精准度仍具备一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是结核病学以前深入研究向结核病学深入研究的过渡阶段，由于存在物种的相似之处，在生物体中的面需变动与多种不同雌激以次亲和力两者之间的整年性以超越最佳精准度。

来自肾脏的其它药剂物疗程途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被证实为最重要的具备肠即刻肠胃以次主导作用的雌激以次，其它肾脏来源不明的固体也参与了糖和热能二阶恒定，从而踏入从愿景的疗程途径。如来源不明于 L 细胞会的雌激以次小分子 YY（PYY）具备较佳的抑止嗜睡的震荡，确实为疗程肥胖症和 2 型号癌症缺少另外的唯一可。反之亦然，由胃ε细胞会黏液的色氨酸，只能即刻进饥饿。

因此，互补色氨酸的主导作用确实踏入增高运动量的必要策略。其他呼吸道雌激以次，如胃泌以次、肠胃泌以次、消化道闭合以次、血管活性肠小分子以及外周腺苷酸环化酶应答小分子在生理剂量下可以性刺激生长雌激以次黏液。因此，意味著这些雌激以次可以可用 2 型号癌症的疗程。

近来有深入研究表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量提高和体温不太好有关，确实是通过依赖性肾脏内黏液 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些雌激以次也确实踏入通过提高 GLP-1 的黏液超越疗程目的的潜在途径。再次，越来越多的证据表明肾脏菌群的忽略只能影响肠胃岛真挚和代谢。因此，恒定肾脏细菌的合组也确实踏入从愿景 2 型号癌症的疗程策略。

从戒烟手术后疗程实战经验中的面辨认出的药剂物疗程策略

有大量 2 型号癌症患儿通过外科手术后使癌症缓解，因此，有医生提出有外科手术后可以作为 2 型号癌症患儿甚至一些妄想肥胖症患儿的有利的疗程策略。但考虑到介入疗程城外手术后期的死亡不下高风险、转换成缺失及其它胃癌，我们不可否认在从愿景 50 年戒烟手术后将独自其发展踏入一种国际上技术的发展疗程大方式。然而，从以前的戒烟手术后只能指导直至的深入研究，即复制术后血液的的雌激以次变动情况的药剂物疗程策略。

到从以前为止，深入研究要点在于肠即刻肠胃以次 GIP 和 GLP-1。阐述戒烟开刀癌症缓解的的系统确实有利于确定其它潜在的开明疗程策略的因以次。这些的系统以外呼吸道雌激以次黏液的忽略、胃肾脏转换成和胆汁酸黏液以及肾脏菌群的变动。此外，肾脏黏液的诱导，如成纤维细胞会激酶 19 和 21，确实依赖性戒烟开刀体温的不太好。用到药剂理学方式寻找手术后引发其它因子的变动确实会促使帮助不太好体温和运动量。

基于肠即刻肠胃以次疗程的安全性情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 雌激以次-HT）的长时间有效性，时有发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、尿毒症、消化道炎和瓣膜衰竭（saxagliptin 的一项物理中的面）的潜在高风险就有报道。然而，在这多方面数据再次仍推断出有很好的高风险收益比。

基于肠即刻肠胃以次疗程的从愿景止痛

从以前，基于肠即刻肠胃以次的疗程主要局限于 2 型号癌症，但各种深入研究早就推断出有这些药剂物在其它止痛多方面有愈来愈为辽阔的脆弱性。基于肠即刻肠胃以次疗程从愿景的一个确切止痛为糖耐量损毁（IGT）或空腹体温损毁（IFG）。就有报道对于肥胖症和糖代谢损毁的一些人，GLP-1 雌激以次-HT只能预防癌症的时有发生，疗程时间至少长时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提醒 DPP-4 肽对糖代谢紊乱的生物体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的性疾病，因而也没有人常规的药剂物疗程指征，这也是这类一些人药剂物疗程的主要以致于。鉴于癌症和 IFG/IGT 的并不一定太大主观，这种较绝对的分类方式在从愿景需当下。

怀孕期癌症病史的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 型号癌症的高危一些人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠即刻肠胃以次疗程中的面获益。

从以前，肥胖症的时有发生和流行早就超越了结核病的以往。GLP-1 雌激以次-HT近来在外国家被批复可用疗程肥胖症，直至也有愈来愈多这多方面的技术的发展。GLP-1 雌激以次-HT现有的剂量和制剂号能否增高运动量将断言其为肥胖症的终身疗程方式。这种疗程的潜在有益（长时间运动量增高、阻挠癌症和癌症胃癌以外心血管性疾病事件）需在大型号结核病学物理中的面促使物理者。但性疾病早期的一些人平庸出有的有益确实并不在晚期组织伤害早就其发展到不可逆转时出有现。

近来的一些深入研究表明，可以作为 1 型号癌症患儿生长雌激以次疗程的辅助疗程不太好患儿体温压制。这种为首疗程在从愿景 50 年是否只能独自用到还将衡量在其它多方面是否太大改进，如免疫疗程或连接点生长雌激以次给药剂子系统。

基于肠即刻肠胃以次疗程的各种心血管性疾病结局的深入研究从以前正在顺利进行。如果这些深入研究结果推断有心血管性疾病多方面的获益，即使体温没有人引人注意相似之处，基于肠即刻肠胃以次的药剂物确实在冠心病疗程中的面技术的发展国际上。然而，到从以前为止完毕的心血管性疾病结局试验从未推断出有 DPP-4 肽有引人注意的瓣膜保护主导作用，外因以次确实是深入研究新的设计、产妇必需和试验长时间时间的在实践中。长时间疗程或 GLP-1 萘是否也平庸如此从以前还尚不明确。

再次，神经子系统退行性原发性从愿景确实踏入基于肠即刻肠胃以次疗程的一个止痛。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他神经子系统退行性性疾病的动物三维号中的面病毒学和新的功能给予不太好。近来，也有报道霍奇金病患儿的记忆和运动障碍也太大不太好，从而提醒基于肠即刻肠胃以次制剂在这一各个领域的疗程潜力。

如何促使提高肠即刻肠胃以次各个领域无论如何的深入研究？

自 GLP-1 首次证实为生长雌激以次即刻泌剂已依然 30 年。许多生理学的认识和疗程方式来自于一些框架深入研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学震荡中的面许多新的情况将在从愿景给予解法。从愿景 50 年，我们期望看不到愈来愈多基于 GLP-1 及相关小分子物理性质的疗程方式，随着止痛的范城外扩大而不必以外降糖疗程，根据患儿的需必需最佳的疗程方式。依然早就出有现了许多令人惊叹的结果，从愿景一些意料之外的辨认出确实愈来愈加即刻进该各个领域的促使其发展。

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编辑： 杨茜